1943年3月，陈诚奉蒋介石之命出任中国远征军总司令，飞赴云南楚雄就任。为提升远征军战斗力，陈诚从云南前线部队实际情况出发，制订了“远征军作战部队整备计划”，命令各部依计划实施。同时创办军事委员会驻滇干部培训团，在美方协助下，有计划地对各种专业干部进行培训，为全面整训部队奠定了基础。
陈诚同时制订远征计划，准备当年8月底完成一切准备工作，然后与英美盟军发动攻势，以恢复中印缅水陆交通及协助英印盟军恢复缅甸。
然而刚到5月时，日寇对鄂西大举进攻，直逼四川，第六战区代司令孙元良一时没了主张，蒋介石立刻电召陈诚。陈诚只好放下远征军的反攻计划，直飞恩施指挥阻击，半个多月后便取得了鄂西大捷，歼敌25700多人，炸毁敌机45架、汽车75辆、船艇122艘、仓库五座，日军全线崩溃。
返回云南后，陈诚统一了远征军的编制，10月再次制订远征军反攻计划，但在10月中旬胃病发作，几度昏迷，已不能坚持正常工作，于11月底赴重庆休养。
1944年6月，日寇兵临潼关。为解西北之急，蒋介石决定在汉中设立第一战区，由陈诚出任司令长官兼冀察战区司令，所辖六省区，节制九个集团军、23个军，实力为全国各战区司令之首。